朱大龙：GLP-1减肥效果显著 不能替代胰岛素

由中华医学会、中华医学会糖尿病学分会主办，福建省医学会承办的中华医学会糖尿病学分会第十七次全国学术会议于2013年11月20～23日在福建省福州市召开。本次年会聚集了国内外知名专家，开展糖尿病相关各个领域的专题研讨、热点讨论、交流与培训并举，约有5000余位来自全国各地的糖尿病工作者参加。2013年大会结合当今糖尿病领域研究的趋势，提出了本次大会的主题“更关注临床、更关注应用”。

11月22日的2013中华医学会糖尿病学分会第十七次全国学术会议上，中华医学会糖尿病学会副主任委员、南京大学医学院附属鼓楼医院内分泌科主任兼任大内科主任朱大龙分享了GLP-1降糖药物的临床应用共识，以及此类药物使用过程中需要注意的地方。

肠促胰素引起的胰岛素分泌能力约占全部胰岛素分泌量的50~70%，而且这一作用具有葡萄糖浓度依赖的特点，故在调节血糖的同时，引起低血糖的风险很低。此外，GLP-1可抑制胰腺α细胞分泌胰高糖素，并有减轻体重、改善β细胞功能和在动物模型中增加β细胞量的作用，可对2型糖尿病患者的代谢异常进行多方面的调控。EMA在2013年7月25日发表GLP-1相关药物的评估报告中，目前没有证据支持GLP-1增加胰腺癌风险的观点，总体来说，近期的研究并没有提示GLP-1相关药物有安全性问题。

GLP-1的作用机制

对胰腺的作用：与其他胰岛素促泌剂通过K-ATP通道释放胰岛素不同，GLP-1可以通过刺激胰岛素前体基因表达而合成胰岛素，这是由于GLP-1与β细胞的GLP-1受体结合，激活了cAMP依赖的PKA信号通路。

肠促胰素的胰腺外作用：

作用于胃肠道，延缓胃排空和肠道蠕动的作用，还可减少餐后血糖波动和减轻体重。

作用于中枢神经系统，发挥抑制食欲、增加饱腹感等作用而达到减少摄食的目的。

作用于心血管系统，降低收缩压、改善心肌缺血和心肌收缩功能。

作用于肝、肾，抑制肝脏葡萄糖生成、降低肝酶、降低血脂、改善肝功能；增加肥胖者的钠排泄、减少H+分泌、降低肾小球高滤过，从而对肾脏可能起到保护作用。

GLP-1受体的分布

GLP-1通过与其广泛存在于器官上的特异性受体相结合，从而发挥相应的作用。目前明确存在GLP-1受体的器官包括胰岛细胞、胃肠、肺、脑、肾脏、下丘脑、心血管系统等。另外，肝脏、脂肪组织和骨骼肌，甲状腺细胞也可能存在GLP-1受体。

GLP-1受体激动剂根据降糖作用时间长短分类

目前在中国上市的GLP-1受体激动剂有：短效GLP-1受体激动剂：艾塞那肽和长效人GLP-1类似物：利拉鲁肽。

短效（或餐时）制剂：短效对延时胃排空作用较强，餐后血糖降低明显，艾塞那肽每天注射两次；利司那肽用量每天一次。

长效（或非餐时），长效制剂对延时胃排空作用较弱，但通过刺激胰岛素分泌和抑制胰高糖素分泌，对空腹血糖降低明显。长效的制剂有利拉鲁肽，用量为每天一次；艾塞那肽周制剂，每周一次；阿必鲁肽为每天一次；Dulaglutide每周一次。

GLP-1受体激动剂的临床应用和疗效

GLP-1受体激动剂不但具有显著的降糖效果，还同时兼有低血糖发生率低的优点，具有降低体重、收缩压，改善血脂紊乱的作用。

目前国内上市的GLP-1受体激动剂为艾塞那肽和利拉鲁肽，均需皮下注射。包括我国2型糖尿病患者在内的临床试验显示艾塞那肽可以使HbA1c降低0.8%，利拉鲁肽的疗效则是和格列美脲相当。

GLP-1受体激动剂的适应症

艾塞那肽

国内：单用二甲双胍、磺脲类，以及二甲双胍合用磺脲类，血糖仍控制不佳。

国外：还可与噻唑烷二酮类、二甲双胍合用磺脲类、二甲双胍合用噻唑烷二酮类、及基础胰岛素联合使用。

利拉鲁肽

国内：单用二甲双胍或磺脲类药物最大可耐受剂量治疗后血糖仍控制不佳，与二甲双胍或磺脲类药物联合应用。

国外：可单药使用，与二甲双胍合用磺脲类或与二甲双胍合用噻唑烷二酮类联合应用。

GLP-1受体激动剂的不良反应及注意事项

常见不良反应：恶心、呕吐、腹泻、消化不良、食欲下降、低血糖等。

罕见不良反应：胰腺炎、皮疹等。

禁忌症：对该类产品活性成分或任何其他辅料过敏者。

GLP-1受体激动剂的注意事项

（1）GLP-1受体激动剂不能替代胰岛素，不适用于1型糖尿病或糖尿病酮症酸中毒治疗。

（2）严重胃肠道疾病患者、妊娠期和哺乳期妇女以及儿童不推荐使用

（3）艾塞那肽和利拉鲁肽使用中有少数急性胰腺炎病例报道，应当告知患者急性胰腺炎的特征性症状。如果怀疑发生了胰腺炎，应立即停用。

（4）GLP-1受体激动剂在于磺脲类药物合用时低血糖发生率升高，适当减少磺脲类药物的剂量可降低低血糖风险。

（5）在联合使用GLP-1受体激动剂与磺脲类药物时，应告知患者在驾驶或操作机械时采取必要措施防止发生低血糖。

（6）艾塞那肽有罕见的肾功能改变报告，不推荐艾塞那肽用于终末期肾病或严重肾功能不全的患者。

（7）利拉鲁肽由于经验有限，不推荐利拉鲁肽用于肾脏终末期患者。利拉鲁肽在纽约心脏病学会（NYHA）分级I-II级的充血性心力衰竭的患者中的治疗经验有限，尚无在III-IV级充血性心力衰竭患者中的应用经验。除此之外，利拉鲁肽不得用于有甲状腺髓样癌（MTC）既往史或家族史患者以及2型多发性内分泌肿瘤综合征患者（MEN2）。

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