降糖联合用药的必知事件

　　在胰岛素抵抗的持续作用下，2型糖尿病患者的胰岛功能逐渐衰竭，这在今天仍是难以解决的“定律”，不论胰岛素促泌剂还是胰岛素增敏剂都无法逆转或阻止这一趋势。正如UKPDS研究显示，随访期内单药治疗可以维持糖化血红蛋白(HbA1c)<7%的患者比例逐年下降，提示单药治疗无法长期有效地控制血糖。2008年，ACCORD和ADVANCE研究结果显示，绝大多数2型糖尿病患者需要多于一种降糖药物治疗。因此，美国糖尿病学会(ADA)指南也提到：多数患者最终需要联合治疗。

　　2006年，我国30家医院糖尿病专科的2型糖尿病患者用药调查显示：与1998年相比，单药治疗患者比例明显下降(75% 对 50%)，联合用药患者比例则达到60%。与此同时，患者血糖控制得到明显改善(1998年：8.7%±2.0%;2006年：7.6%±1.6%)，HbA1c<7%的患者比例显著增加。在这种背景下，规范临床联合用药显得非常紧迫。

　　联合用药应遵循的原则

　　由于具有足够说服力的循证医学证据不足，目前关于糖尿病患者的联合用药仍缺乏可具体参考的规范，而主要依赖于临床医师的经验。部分指南，如2008年《中国2型糖尿病指南》及2008年ADA/欧洲糖尿病研究学会(EASD) 2型糖尿病高血糖管理共识指出：应将不同作用机制的降糖药物联合使用。

　　鉴于ACCORD等临床研究的启示，2008年底在上海糖尿病新动态编委会上，中国专家提出血糖管理 “REACH” 策略，对糖尿病血糖管理进行了新探索，其中也特别强调了联合用药的基本原则：糖尿病治疗要合理配伍，避免不良反应增加。提倡联合应用不同作用机制的降糖药，以使不同药物的作用达到互补效果。依据《Joslin糖尿病学》(15版)对降糖药的分类法(根据作用机制)，现有降糖药可分为4类：胰岛素促泌剂、胰岛素增敏剂、α糖苷酶抑制剂和胰岛素。

　　联合用药患者离安全达标还有多远?

　　联合用药可使血糖得到更好的控制，但最常见不良反应包括低血糖、体重增加、水钠潴留等，临床上对于这些不良反应往往并没有足够重视。2008年由于强化治疗组死亡率增加而结束的ACCORD研究给临床工作者带来诸多反思，学者们从不同角度对ACCORD研究结果进行了分析与探讨，包括研究中的用药方案。

　　在该研究中，强化降糖组3种以上降糖药联用的比例达到近60%，且由于胰岛素、磺脲类、噻唑烷二酮类(TZD)药物均有增加体重的作用，使平均体质指数(BMI)为32 kg/m2的患者体重增加3.5 kg，其中近28%的患者体重增加10 kg以上[3]。众所周知，肥胖本身即是心血管疾病的危险因素，在体重增加过程中，收缩压、舒张压、血清总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇水平均升高，增加心血管危险。尽管格列酮类与胰岛素联用对β细胞具有积极作用，且有效改善血脂，但其带来的体重增加和水钠潴留风险有协同作用，体重增加也可能同时加重心力衰竭(心衰)风险。ADA和欧洲心脏病学会(ESC)/EASD指南明确指出：纽约心脏学会心功能分级(NYHA)为Ⅲ、Ⅳ级的心衰患者禁用TZD，心衰及其他心血管疾病患者慎用TZD。AHA和ADA联合声明：联合胰岛素是TZD治疗中发生心衰的危险因素。

　　另外，ACCORD研究中采用的激进治疗方案使得强化组低血糖发生率远高于常规组(4.6%对1.4%)。同时参与过ACCORD与ADVANCE研究的莱特(Leiter)教授认为，导致死亡风险增加的并非强化降糖本身，不合理的治疗方案才是症结所在。尽管目前对于ACCORD研究结果的分析尚无定论，但对于过程的分析仍提示：在血糖干预策略上，要从只注重降糖效果转向同时关注效果与安全。正如VADT研究者在对其结果分析中所发现的：严重低血糖是VADT研究中全因死亡、心血管死亡和心血管事件的重要危险因素。美国心脏病学会基金会(ACCF)/美国心脏病学会(ACC)/ADA联合声明也指出，一次严重的医源性低血糖或由此诱发的心血管事件可能会抵消一生将血糖维持在正常范围所带来的益处[4]。这提示，对于可带来低血糖的降糖药的联合使用必须谨慎，如促泌剂和胰岛素的联合。研究发现：与单用二甲双胍相比，胰岛素与磺脲类联用显著增加低血糖风险(P<0.0001)，即由于二者均可提高体内胰岛素水平而大大增加低血糖发生率。遗憾的是，临床上磺脲类与胰岛素联用并不少见，实际上目前仅格列美脲被美国FDA批准与胰岛素联用。

　　磺脲类与双胍类联用是临床常用的方法，在中国2型糖尿病患者的联合降糖方案中占很大比例。但2008年一项荟萃研究显示：磺脲类与双胍类联用虽未显著增加全因死亡风险，但可能显著增加心血管疾病入院和死亡复合终点发生危险[5]。尽管这一结果仍不被普遍认可，但临床经验与循证结果的矛盾提示，在糖尿病治疗中应更谨慎全面地思考。

　　联合用药在2型糖尿病治疗中占据重要地位，合理的联合用药不仅能充分发挥药物之间的协同作用，还能最大限度地减少不良反应，对2型糖尿病治疗将产生深远而积极的影响。临床上联合用药仍存在不规范现象，唯有改进这些现象，才可能使患者血糖安全达标。

　　以阿卡波糖为基础的联合用药是患者安全达标的保障

　　阿卡波糖是临床常用的安全性良好的抗糖尿病药，其主要通过延缓碳水化合物的吸收，显著抑制餐后血糖的升高，同时降低空腹血糖及HbA1C。与依赖胰岛素发挥作用的降糖药不同，它对血糖的降低并非强制性。因此，拜糖苹可与任何降糖药联合应用，不仅不增加低血糖发生率，对体重还有一定的降低作用。除此之外，拜唐苹还能减少餐后高胰岛素血症的发生，改善血脂、C反应蛋白(CRP)水平等机体代谢异常，良好的疗效和安全性决定了拜唐苹在协助联合用药患者安全达标方面非常有益。

　　早在2002年发表的一项纳入84例2型糖尿病患者的研究提示：单用格列本脲患者低血糖发生率为29%，单用拜唐苹患者低血糖发生率为0，而两者联合时低血糖发生率为10%，提示拜唐苹显著降低前者的低血糖发生率，对血糖改善具有“消峰去谷”的作用。

　　2009年一项在使用磺脲类和双胍类治疗血糖不达标患者中对比阿卡波糖和瑞格列奈效果的随机、双盲、对照研究结果显示：阿卡波糖和瑞格列奈降糖效果相似，但前者轻度降低体重，改善胰岛素抵抗;而后者增加体重，未改善胰岛素抵抗。

　　另外，冯凭等在17个中心进行了一项非随机、开放、自身对照研究，目的是观察拜唐苹联合其他口服降糖药的临床效果与安全性。该研究共纳入493例2型糖尿病患者，均为各种降糖药治疗不达标者，加用拜唐苹治疗12周后发现，以拜唐苹为基础的联合方案可使空腹血糖有效降低1.3 mmol/L,餐后血糖降低约3.3 mmol/L，HbA1c降低0.9%，患者血糖达标率显著提高，体重明显降低，患者自述低血糖事件减少。这也说明，拜唐苹作为联合用药的选择不仅有效，且在体重、低血糖等方面都非常安全可靠。