糖尿病的诊断及分型进展

　　糖尿病是一种由胰岛素分泌缺陷及(或)胰岛素作用障碍引起的以血糖水平增高为主要特征的代谢病。长期慢性高血糖可导致多个系统器官的功能障碍和衰竭,特别是眼、肾、神经、心脏和血管。

　　糖尿病的致病因素多种多样。这些致病因素不外是遗传或环境因素分别或相互作用通过对胰岛β细胞分泌胰岛素的影响及(或)周围组织对胰岛素作用敏感性的影响而致血糖增高。

　　糖尿病的诊断标准

　　糖尿病症状(典型症状包括多饮、多尿和不明原因的体重下降)加①空腹血浆葡萄糖(FPG)水平≥7.0 mmol/L(126 mg/dl)(空腹状态指≥8小时没有进食热量)或②随机血浆葡萄糖水平≥11.1 mmol/L(200 mg/dl)(指不考虑上次用餐时间,一天中任意时间的血糖)或③OGTT试验中,2小时血浆葡萄糖水平≥11.1 mmol/L(200 mg/dl)(OGTT采用WHO推荐方法,以75 g无水葡萄糖为负荷量,溶于水内口服)。

　　无糖尿病症状者,需另日重复测定血糖明确诊断。

　　妊娠糖尿病诊断标准长期以来未统一,不同组织和机构制定的妊娠糖尿病诊断标准的血糖界值有所差别。1997年3月ADA第四次国际GDM会议工作组建议应用Carpenter/Coustan诊断标准,也可以选择应用75 g葡萄糖口服负荷试验进行诊断。

　　糖尿病的分型

　　1965～1985年,世界卫生组织(WHO)糖尿病专家委员会曾3次提出和修改糖尿病分型的建议。

　　随着对糖尿病流行病学、病因和发病机制认识的日渐深入和临床研究不断取得新的进展,美国糖尿病学会(ADA)于1997年提出糖尿病分类和诊断标准的新建议,1999年由WHO以文件发布。该分型将糖尿病分为4大类,即1型糖尿病、2型糖尿病、其他特殊类型糖尿病及妊娠糖尿病。

　　1型糖尿病胰岛β细胞破坏导致胰岛素绝对缺乏。分为自身免疫性(包括急性发病及缓慢发病)和特发性(1型特发性糖尿病,占少数,病因不明,体内缺乏胰岛β细胞自身免疫的证据,具强烈遗传倾向)。①免疫介导糖尿病:占糖尿病的5%～10%,其根本病因是细胞介导针对胰岛β细胞的自身免疫性损伤。免疫介导性糖尿病可以表现为不同临床特点,胰岛β细胞破坏进展程度也有不同。免疫介导性糖尿病通常发生于儿童和青少年,但可出现于任何年龄段,>80岁者亦可发病。免疫介导性糖尿病是一种多基因、多环境因素参与的复杂病,其致病因素尚未完全阐明。此型糖尿病伴肥胖者少见,但并不排除某些肥胖糖尿病患者属此分型。有的患者易伴有其他自身免疫性疾病,包括Graves病、桥本甲状腺炎等。②特发性糖尿病:目前对此型糖尿病的病因无明确认识。此型糖尿病无自身免疫机制参与的证据,与白细胞抗原系统不相关联。极少数1型糖尿病属此类型,多发生于非洲或美洲黑种人及南亚印度人,具有明显家族遗传倾向。有明显但是一过性的胰岛β细胞功能减退甚至衰竭,临床上常伴酮症,甚至酸中毒,但胰岛β细胞功能不一定呈进行性减退,病程中胰岛β细胞功能可好转以致数年无需胰岛素治疗。③成人隐匿性自身免疫性糖尿病(LADA):应属于1型糖尿病的亚型。其特点为:a.起病年龄>15岁的任何年龄段,发病半年内不依赖胰岛素,无酮症发生;b.发病时多为非肥胖;c.体内胰岛β细胞抗体(ICA、GAD和胰岛素自身抗体等)常持续阳性;d.具有1型糖尿病的易感基因;e.常伴有甲状腺和胃壁细胞等器官特异性抗体阳性。LADA一经诊断应早期采用胰岛素治疗以保护残存的β细胞。

　　2型糖尿病(从胰岛素抵抗为主伴胰岛素相对不足到胰岛素分泌不足为主伴胰岛素抵抗)群体中90%～95%是2型糖尿病。目前认为2型糖尿病是一种多基因、多环境因素共同作用的复杂病,具有更强的基因易感性,其发病机制尚未明确,存在明显异质性。

　　2型糖尿病有以下特点:①起病隐匿,不易早期及时发现。由于病初可无任何症状且病情发展缓慢,确诊时患者的糖尿病可能已存在多年。②多数2型糖尿病者在起病时或病程早期胰岛β细胞功能无明显减损,血胰岛素水平可正常或者代偿性增加,通常无需依赖外源胰岛素生存。③多无自发酮症倾向,但感染等应激状态可诱发酮症酸中毒。④肥胖(尤其是腹型肥胖)、增龄、缺乏体力活动是患病的主要危险因素;有高血压、血脂紊乱、妊娠糖尿病(GDM)病史者,2型糖尿病患病风险也明显增加。⑤有更高的血管并发症发生危险(包括大血管并发症及微血管并发症)。⑥控制体重和药物治疗控制血糖等可以改善胰岛素抵抗,但难以恢复正常状态。

　　特殊类型糖尿病主要有以下几种。

　　胰岛β细胞功能的遗传缺陷 MODY(青年发病的成年型糖尿病)由于单基因突变导致胰岛β细胞功能缺陷。特点:糖尿病起病常<25岁;早期无需应用胰岛素可纠正高血糖,病史≥2年;非酮症倾向;显性遗传,其发生高血糖的机制尚不完全清楚,共同特征为胰岛β细胞对葡萄糖刺激存在胰岛素分泌障碍,胰岛β细胞的功能常随着病程的延长而渐衰退,胰岛素抵抗不是其病因。现已鉴定出MODY的6种突变基因,最常见为第12号染色体肝细胞核因子1α(HNF-1α)基因突变;其次为第7号染色体葡萄糖激酶(GCK)基因突变。

　　线粒体基因突变致糖尿病 特点:多在45岁以前起病,最早者11岁,但亦有迟至81岁才发病;患者多无酮症倾向,无肥胖,多数病人在病程中甚至起病时即需要胰岛素治疗;常伴有轻至中度神经性耳聋,但耳聋与糖尿病起病时间可不一致,可间隔20年;呈母系遗传。线粒体基因突变致糖尿病的机制可能系胰岛β细胞葡萄糖氧化磷酸化障碍,ATP产生不足,致胰岛素分泌障碍,胰岛素抵抗亦不是其发病的主要病因。

　　此外,已经发现有些基因突变影响到胰岛素原加工裂解为胰岛素的过程,导致胰岛素生成减少,为常染色体显性遗传;也发现少数家系有胰岛素基因点突变,产生变异胰岛素,其生物活性低下。

　　胰岛素作用的遗传缺陷 由于胰岛素受体基因突变导致胰岛素作用障碍,其最终导致的糖耐量异常程度轻重不一,可以是单纯的高胰岛素血症、轻度高血糖或严重糖尿病。

　　胰腺外分泌疾病 任何导致胰腺广泛破坏的因素都可能引发糖尿病,包括胰腺炎、创伤、感染、胰腺切除术后和胰腺肿瘤。

　　内分泌疾病 许多内分泌腺肿瘤或增生(肢端肥大症、Cushing综合征、胰升糖素瘤、嗜铬细胞瘤、生长抑素瘤、醛固酮瘤等)所致功能亢进常伴糖尿病,其发病机制并不一致。生长激素、糖皮质激素、胰升糖素、肾上腺素主要拮抗胰岛素作用,生长抑素及醛固酮则通过抑制胰岛β细胞分泌胰岛素。

　　药物或化学制剂诱导糖尿病 许多药物可以引起胰岛β细胞胰岛素分泌缺陷。药物所致糖尿病不一定完全归咎于药物本身,尚可能涉及个体对糖尿病的遗传易感度。当个体存在胰岛素抵抗时,药物促使糖尿病发生。在此情况下,同时存在胰岛β细胞功能障碍和胰岛素抵抗,难以明确哪个因素更为重要。

　　感染 病毒感染致糖尿病的机制通常认为是造成胰腺破坏,亦可能是病毒抗原与胰岛细胞自身抗原有交叉反应性而激起针对胰岛的自身免疫反应。先天性风疹致糖尿病与HLA有关,并且具有1型糖尿病相关的多种免疫标志物。涉及糖尿病发病的病毒还有柯萨奇B病毒、巨细胞病毒、腺病毒和腮腺炎病毒等。

　　免疫介导的罕见类型 这一类型中目前已经明确的有2种情况:①僵人(stiff man)综合征;②患者存在针对胰岛素受体的IgG抗体,此抗体与胰岛素受体结合阻断了胰岛素与受体的结合,导致糖尿病。

　　可伴糖尿病的遗传综合征 分型中列出了10个与糖尿病发生相关的遗传综合征,包括Down 综合征、Klinefelter综合征、Turner 综合征、Wolfram 综合征等。

　　妊娠糖尿病(GDM) 妊娠糖尿病是指妊娠期间初次发现的任何程度的糖尿病或糖耐量受损。妊娠糖尿病不包括妊娠前已知的糖尿病患者。

　　空腹血糖受损(IFG)和糖耐量受损(IGT)

　　IFG 空腹血糖测定≥5.6 mmol/L(100 mg/dl)～<7.0 mmol/L(126 mg/dl)。

　　IGT负荷后2小时血糖≥7.8 mmol/L(140 mg/dl)～<11.1 mmol/L(200 mg/dl)。

　　IGRIFG或IGT统称为糖调节受损(IGR),目前将此期看作任何类型糖尿病均可能经过的由正常人发展至糖尿病者的中间阶段,称之为糖尿病前期。糖调节受损是最重要的糖尿病高危累素,也是心血管病变的高危因素,是代谢综合征的重要组成成分之一。值得注意的是,许多研究证实,给予糖尿病前期患者适当干预可显著延迟或预防2型糖尿病的发生,包括生活方式干预(饮食治疗,使体重减少≥5%,增加运动)和药物干预。但是,目前尚未证实这些干预是否能减少心血管病变发生危险。

　　特别强调,许多IGT者日常可能表现为正常血糖而仅有负荷后血糖异常,IFG或IGT者的糖化血红蛋白水平也可能正常或接近正常。这部分人群不进行标准OGTT检查,则可能被误认为正常。

　　总结 随着人们对糖尿病流行病学、病因和发病机制认识的日渐深入和临床研究不断取得新的进展,糖尿病的诊断和分型经过多次修改,不断完善,目前常用的诊断标准和分类有WHO 1999标准和美国糖尿病学会(ADA)2003年标准。在实际临床工作中,病人起始的分类有时确实很困难,年轻糖尿病患者的分类尤为困难,由于病因和发病机制的复杂性,有的患者可有几种类型合并存在的可能性。因此,如果对诊断有任何不确定时,可先做一个临时性分类,用于指导治疗,然后依据对治疗的初始反应和病程进展情况再重新进行分类评估。某种程度上,对于临床医生和患者本身而言,与明确单一特殊分型相比,全面正确认识患者高血糖的发病机制并进行有效的治疗,实际地解决临床问题才最为重要。