妊娠糖尿病时如何应用二甲双胍

　　今天刊登了两篇关于糖尿病患者妊娠或（和）哺乳期应用抗糖尿病药物安全性与有效性问题的文章。

　　其实，在糖尿病治疗领域里，二甲双胍一直倍受宠爱，而且，对于胰岛素抵抗的患者，尤其是多囊卵巢综合征的病人而言，这一药物具有独特的疗效。

　　但是，作为一类可以通过胎盘和乳汁的口服抗糖尿病药物，此制剂是否可以在怀孕或哺乳的妇女中安全地使用尚不够清晰。

　　下面的一篇综述是我院顾经宇博士（目前在美国作博士后研究）书写的专题，旨在进一步阐述大家最为关心的妊娠哺乳期安全用药问题。

　　妊娠合并糖尿病包括妊娠前已诊断糖尿病和妊娠期发生或首次诊断糖尿病（即妊娠糖尿病，GDM）。这两种情况均对母子有不良影响，其主要并发症有早产、羊水过多、巨大儿、胎死宫内、妊娠高血压综合征等，围生儿患病率和病死率亦显著增加，积极控制孕母血糖能改善相关的不良妊娠结局。一般认为，包括二甲双胍在内的口服降糖药不宜用于妊娠期。但随着肥胖与2型糖尿病的流行，越来越多的糖尿病伴妊娠患者持续使用二甲双胍，有关该药对妊娠及哺乳的影响日益受到关注。本文就此作一综述。

　　1. 二甲双胍的药理学

　　二甲双胍属双胍类降糖药，口服生物利用度50%～60%，血浓度2 h达高峰，与蛋白质无结合，在体内不代谢，绝大部分以原型从尿中排泄，血浆清除半衰期约6 h，能通过人类胎盘，脐带药物浓度超过母体水平，推测有可能影响胎儿和（或）新生儿胰岛素抵抗的宫内发展过程。可能影响胎儿细胞功能和胚胎发育。二甲双胍可经乳汁排泌。

　　二甲双胍可提高机体胰岛素敏感性，确切机制尚未明了，认为其可提高靶细胞内一磷酸腺苷（AMP）激活的蛋白激酶活性，阻断肝细胞线粒体氧化，抑制肠道葡萄糖吸收及肝脏糖原异生和分解，促进外周组织对胰岛素介导的葡萄糖摄取和利用，增加胰岛素敏感性，并具有抗脂肪分解、降低血脂肪酸水平等作用。二甲双胍还被应用于多囊卵巢综合征（PCOS）治疗，可直接抑制卵巢雄激素的合成，减轻高雄激素血症，诱导排卵，恢复规则月经周期；与克罗米芬合用对PCOS诱导排卵显著优于单用克罗米芬。

　　2. 妊娠期应用

　　2.1 临床研究资料

　　二甲双胍属美国食品药品管理局（FDA）分类中的B类药物，即无证据显示对动物或人类胎儿具有毒性或致畸作用。不过，包括我国食品药品监督管理局在内，目前多数尚不主张二甲双胍应用于妊娠期患者。

　　在南非，二甲双胍在糖尿病伴妊娠中的应用有30年历史。Hellmuth等回顾比较了一批糖尿病孕妇的资料，患者归纳为服用二甲双胍、磺脲药和使用胰岛素3组，新生儿缺陷在各组间差异无统计学意义，但二甲双胍治疗组先兆子癫、围产期病死率较非二甲双胍治疗者增高。进一步分析认为这些患者并不匹配，二甲双胍治疗主要在孕晚期使用，患者本身就有更高的先兆子癫危险因素；发生围产期死亡的孕妇伴有肥胖，治疗依从性差或仅使用了2周二甲双胍，因此，不良后果与二甲双胍的关系尚不确定。另一在PCOS妊娠人群的前瞻性研究表明，二甲双胍与先兆子癫无关联，该研究有9.5%的PCOS患者发生GDM，虽孕期使用二甲双胍，但未见重要新生儿缺陷，新生儿体重、生产孕周等参数与健康对照组比较无差异。

　　Hughes等分析了一组214例2型糖尿病合并妊娠的孕妇，其中93例服用二甲双胍治疗，其余未服用，两组基线资料相比，服用二甲双胍组孕妇具有更多的危险因素，其平均体重指数（BMI）、慢性高血压、孕早期糖化血红蛋白（HbA1c）均高于对照组。但先兆子癫及各种新生儿缺陷〔早熟、需要新生儿单元（neonatal unit）治疗、呼吸窘迫以及需要葡萄糖输注〕的发生率在两组间差异均无统计学意义。提示虽然二甲双胍治疗的糖尿病孕妇本身具有更多不利于妊娠的高危因素，但妊娠结局与未服用二甲双胍的对照组比较差异无统计学意义，提示二甲双胍可能降低妊娠危险。

　　此外，在PCOS患者中的临床研究显示，妊娠期头3个月或整个妊娠期持续应用二甲双胍可使PCOS者自然流产率由42％～73％下降至9%～10％，且未发现致畸作用或胎儿异常[。无糖尿病的PCOS患者妊娠期持续口服二甲双胍（2.25 g/d）使GDM发生率由31％显著降低至3%。一项从受孕前开始延续至整个妊娠期予二甲双胍（1.5 g/d～2.55 g/d）的前瞻性研究显示，服用二甲双胍的PCOS 患者中7.1%发生GDM，明显降低了妊娠糖尿病的风险，同时母亲体重、胰岛素分泌及抵抗、睾酮生成均减少，预防了过量雄激素对胎儿的不良影响。另一报道前瞻性地研究了109例孕期持续使用二甲双胍的PCOS孕妇的126名新生儿出生后3，6，9，12，18个月的生长发育，结果显示，孕妇中发生GDM者占7.6％，药物无致畸性，对新生儿身长、体重、行为-社交发育无不良影响。

　　在澳大拉西亚人群进行的临床研究MiG:TOFU更是在GDM患者中比较胰岛素治疗和二甲双胍治疗的差异，并随访对其子代的影响。Rowan等报道了第1部分即MiG研究结果，共入组751例GDM患者（孕20~33周），随机分入胰岛素治疗组和二甲双胍治疗组，后者入组363例（其中92.6％使用二甲双胍直到分娩，46.3％合并应用了胰岛素），两组主要终点事件（新生儿低血糖、呼吸窘迫、需光疗率、产伤、 Apgar 评分<7）发生率无差异（32.2% vs 32.0%），次要终点发生率亦无差异，且二甲双胍组有更多患者愿意接受治疗方案（27.2% vs 76.6%），表明二甲双胍治疗GDM并不增加围产期并发症，但其对子代的长期影响（即TOFU）尚待进一步随访。

　　2.2 糖尿病伴妊娠可考虑二甲双胍治疗的情况

　　对于糖尿病伴妊娠，无论是妊娠前有糖尿病或GDM，尚未推荐二甲双胍作为常规治疗。但如果患者拒绝使用胰岛素，或者患者有严重胰岛素抵抗，如重度肥胖、PCOS等，应权衡二甲双胍的风险与高血糖及其它危险因素对妊娠结局的危害，这时考虑二甲双胍治疗可能是合理的，目前资料显示，孕期使用二甲双胍可能确实有益，未见对新生儿的不良影响，注意告知患者治疗利弊，取得知情同意。

　　3. 哺乳期应用

　　二甲双胍可经乳汁排泌，目前不推荐用于哺乳期，但也并无证据表明乳汁中的低浓度药物对婴儿有危害。Garding等报道，哺乳母亲服用二甲双胍者，其婴儿摄入的二甲双胍为母体的0.11%~0.25%。Briggs等报道，校正母亲体重后，婴儿摄入的二甲双胍为乳母的0.65%（0.43%～1.08%）。

　　Glueck等开展了一项临床研究，将92位孕期持续使用二甲双胍的PCOS孕妇所生的101名新生儿分成母乳喂养组（61例，母亲哺乳期继续服用二甲双胍，平均2.55 g/d）和配方奶喂养组（50例），其3月龄、6月龄时的身长、体重、行为-社交发育以及合并疾病的发生在两组间差异无统计学意义，没有发生新生儿发育迟滞的病例，显示母亲在产后6个月内行母乳喂养期间服用二甲双胍对新生儿未见不良影响。因此，对于服用二甲双胍的母亲，在权衡收益大于风险的情况下可酌情考虑母乳喂养，取得知情同意。

　　有关二甲双胍与乳汁分泌的研究表明，虽然二甲双胍在血浆中存在峰值血药浓度，但其在乳汁中的浓度是平稳的。提示母亲可以在服药期间随时哺乳。尽管如此，仍建议在服二甲双胍前哺乳，在服药后2～3 h内不要哺乳，以期尽量减少婴儿摄入二甲双胍的量，随时哺乳的做法有待严格的临床研究证实。

　　4. 小结与展望

　　从目前资料来看，妊娠期使用二甲双胍可能是安全的。二甲双胍可能会成为GDM和糖尿病合并妊娠的疗法，对女性有额外的益处。二甲双胍可以减轻妊娠期的胰岛素抵抗，减少孕母体重增加，降低高血糖和高胰岛素血症，从而减少了新生儿肥胖和出生损伤，长远来看，可能有利于减少青少年肥胖和糖尿病。对PCOS孕妇，二甲双胍还减少了GDM的发生率，减少和预防了高雄激素对胎儿的不良影响。在GDM患者中进行的MiG研究表明二甲双胍治疗GDM并不增加围产期并发症。有学者建议在妊娠前3个月尽量改用胰岛素治疗，在特定人群和确实需要的情形下谨慎应用二甲双胍。当然，这些还有待进一步临床研究予以证实，MiG之后的TOFU研究将有望给出更多循证医学依据。