糖尿病人群肿瘤高发原因有新解

大量研究显示，糖尿病人群罹患肿瘤风险更高，且预后及对药物反应欠佳。然而，导致上述因果关系的分子机制一直未被阐明。近日，国际权威科学期刊《自然·通讯》在线发表中国医学科学院药物研究所天然药物活性物质与功能国家重点实验室胡卓伟教授团队的研究成果：应激诱导蛋白TRIB3能像纽带一样连接糖尿病相关代谢危险因素与肿瘤进展。这一发现为人类认识肿瘤发生发展提供了新视角，为治疗糖尿病相关肿瘤提供了新靶点和候选药物。

此前国内外对于糖尿病与肿瘤的相关性研究认为，胰岛素或胰岛素样生长因子1（IGF-1）参与肿瘤发生、发展。然而，由于单纯阻断胰岛素和IGF-1受体不能获得令人满意的抗肿瘤效果，学界对于这一观点存在争议。

胡卓伟表示，该研究的重大突破在于找到了一类称为TRIB3的应激诱导蛋白，糖尿病患者常见的一系列代谢异常，包括高血糖、高胰岛素血症、高IGF-1、局部缺氧等，都可以改变该蛋白的表达。而TRIB3表达增加，会导致肿瘤患者预后更差，抑制TRIB3表达可抑制肿瘤生长和转移。

该研究进一步阐释了TRIB3导致肿瘤发生的机理。胡卓伟说，细胞中的两大降解系统，即细胞自噬系统和泛素化蛋白酶体系统，用来维持细胞本身的代谢和某些细胞器的更新。研究发现，高表达的TRIB3会竞争性地与细胞自噬相关受体SQSTM1相互作用，从而导致多种促肿瘤因子在细胞中堆积，产生大量活性氧，促进肿瘤的发生和发展。以此推理，阻断TRIB3和SQSTM1的结合就可以恢复细胞的自我降解能力。

胡卓伟说，沿着这一思路，研究团队筛选到一类能够与TRIB3靶向结合的先导化合物α螺旋肽A2，其可解除TRIB3与SQSTM1之间的相互作用，并在细胞和动物水平都显示出强有力地抑制肿瘤生长和转移的作用。